Жената от "Ориент Експрес" хвърля светлина върху един критичен момент от живота на кралицата на криминалния жанр Агата Кристи. След като се развежда със съпруга си Арчи, комуто предстои да се ожени за любовницата си, Агата преживява нервен срив. Това става причина за "изчезването" ѝ за десет дни, което по-късно тя обяснява с амнезия.

Надявайки се да избяга от шума на пресата, Агата Кристи предприема пътуване с легендарния "Ориент Експрес" до Близкия Изток. Дегизирана е и се представя под чуждо име, за да опази мъчителната си тайна. По пътя се сприятелява с две жени - Катрин и Нанси, които също имат какво да крият от своето минало. Първият брак на Катрин е приключил с мистериозното самоубийство на съпруга ѝ, а бременната Нанси е на ръба на абсолютното отчаяние. Пътешествието е съдбовно за спътничките - трите жени ще се окажат свързани завинаги.