Историята обхваща периода от момента когато още в райската градина Бог осъзнава, че е забравил да даде на Адам и Ева дара на речта, до „акостирането“ на Ноевия ковчег на планината Арарат. Главният герой е презреният братоубиец Каин. Осъден да се скита завинаги след като убива Авел, Каин обикаля света в компанията на своя осел и става свидетел и участник в множество библейски истории и епизоди. Люби се със злата царица Лилит, взема страната на Йов в облога между Бог и Сатаната, пътува с Ноевия ковчег. Каин смята, че действията на Бог са жестоки и несправедливи, противопоставя му се, спори с него. Написан през последните години от живота на големия писател, романът засяга много морални въпроси, по които Сарамаго, също като героя си, спори с властния и авторитарен Бог още от провокативното „Евангелие по Исуса Христа“. „Каин“ е стряскаща книга – завладяваща, чувствена, иронична. Достоен завършек на литературната кариера на един огромен талант.